Un nuevo estudio del laboratorio de la Dra. Erika Holzbaur (Universidad de Pensilvania), publicado como preprint en bioRxiv el 24 de julio de 2026, aporta una pieza nueva y muy relevante al puzle del KAND: KIF1A no solo transporta vesículas sinápticas, sino que también es imprescindible para la autofagia neuronal, el proceso por el cual las neuronas reciclan y eliminan componentes celulares dañados o innecesarios.

¿Qué es la autofagia y por qué le importa a una neurona?

La autofagia es un mecanismo de limpieza celular: la neurona forma una pequeña vesícula de doble membrana (el autofagosoma) que engloba proteínas y orgánulos deteriorados, y los transporta hasta fusionarse con un lisosoma, donde se degradan. En las neuronas este proceso ocurre de forma especialmente intensa en el extremo distal del axón, lejos del cuerpo celular, por lo que depende por completo del transporte a través de motores moleculares. Un fallo en este sistema de «reciclaje» está implicado en múltiples enfermedades neurodegenerativas y del neurodesarrollo.

Qué encontraron los investigadores

El equipo trabajó con neuronas humanas derivadas de células madre (iPSC), modificadas genéticamente para portar la variante KIF1A p.C92*, una mutación de pérdida de función que en pacientes reales se ha asociado a un cuadro similar al síndrome de Rett (discapacidad intelectual, retraso del habla, microcefalia, alteraciones del sueño). Con este modelo observaron que, sin KIF1A funcional:

• Las vesículas de ATG9 (la «semilla» necesaria para construir el autofagosoma) no llegan correctamente al extremo del axón y quedan retenidas cerca del núcleo.
• Se forman muchos menos autofagosomas, y los que se forman son más pequeños de lo normal.
• Los lisosomas también escasean en el axón, lo que impide que los autofagosomas maduren y completen su función de degradación.
• Como consecuencia adicional, también disminuye el transporte de ARN mensajero y de gránulos de ARN (FMRP) a lo largo del axón, y las mitocondrias muestran signos de fragmentación.

El dato más importante para las familias: KIF1A no es haplosuficiente

Los pacientes con KAND no suelen tener las dos copias del gen afectadas, sino una sola copia mutada (estado heterocigoto). Por eso el hallazgo más relevante del estudio es que las neuronas heterocigotas para esta mutación —es decir, el estado real de un paciente— también muestran déficits claros de autofagia y tráfico lisosomal. No tan graves como cuando faltan ambas copias, pero sí significativamente peores que en neuronas sanas. Esto confirma que una sola copia funcional de KIF1A no basta para mantener la autofagia a niveles normales.

Qué implica esto para las terapias en desarrollo

Los propios autores señalan una conclusión con peso terapéutico directo: las estrategias de silenciamiento del alelo mutante mediante oligonucleótidos antisentido (ASO) —como la terapia experimental de la que ya hemos hablado en esta web— pueden dejar síntomas residuales precisamente porque, al eliminar la copia mutada, la célula se queda dependiendo de una única copia sana que, según este estudio, no es suficiente por sí sola. Esto refuerza la idea de que las terapias más prometedoras a futuro probablemente combinarán el silenciamiento del alelo dañino con estrategias que además aumenten la expresión de la copia funcional, y no solo eliminen la mutante.

En resumen:

• KIF1A transporta no solo vesículas sinápticas, sino también las piezas necesarias para la autofagia (vesículas de ATG9 y lisosomas) en el axón.
• Sin KIF1A, las neuronas humanas fabrican menos «vesículas de reciclaje», más pequeñas, y no logran completarlas correctamente.
• Las neuronas con una sola copia mutada (el estado real de los pacientes con KAND) también presentan estos déficits, aunque de forma más leve que cuando faltan ambas copias.
• Este hallazgo abre una nueva vía de investigación en KAND, más allá de lo puramente sináptico, y aporta argumentos para el diseño de futuras terapias combinadas.

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Fuente: Borland, C., Popolow, J., Holzbaur, E.L.F. «KIF1A-mediated trafficking is required for neuronal autophagy in human neurons.» bioRxiv, 24 de julio de 2026. https://doi.org/10.64898/2026.07.22.740140

Nota: este artículo resume un estudio en preprint, aún no revisado por pares.

*Este artículo ha sido elaborado con ayuda de inteligencia artificial a partir de una publicación científica original; aunque se ha revisado con cuidado, puede contener imprecisiones, por lo que recomendamos consultar siempre con un profesional médico antes de tomar cualquier decisión relacionada con el tratamiento o cuidado de una persona con KAND.