Un nuevo estudio, todavía en fase de preprint (aún no revisado por pares) publicado el 14 de enero de 2026 en bioRxiv (https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.01.14.699478v1), aporta una de las comparaciones más directas hasta la fecha entre variantes de KIF1A de pérdida y de ganancia de función, usando neuronas humanas reales derivadas de células madre. El trabajo procede del laboratorio de la Dra. Erika Holzbaur, en la Universidad de Pensilvania, uno de los grupos de referencia mundial en el estudio de motores moleculares y transporte celular.

De qué trata el estudio

El equipo utilizó células madre pluripotentes inducidas humanas (iPSC) editadas genéticamente para producir tres variantes patogénicas distintas de KIF1A, y las comparó con neuronas sanas:

• p.C92* — una variante nula, que produce una proteína truncada prácticamente inexistente (pérdida total de función).
• p.P305L — una variante hipoactiva, es decir, con la proteína presente pero funcionando muy por debajo de lo normal. Es una de las variantes de KIF1A más estudiadas y frecuentes en la literatura científica.
• p.R350G — una variante hiperactiva (de ganancia de función), en la que la proteína KIF1A funciona en exceso y de forma descontrolada.

Con estas tres neuronas «gemelas» (genéticamente idénticas salvo por la variante introducida), el equipo pudo observar en directo, mediante microscopía y grabación de actividad eléctrica, cómo cada tipo de mutación afecta al desarrollo de las sinapsis (los puntos de conexión entre neuronas).

Los hallazgos principales

• Las variantes de pérdida de función (C92* y P305L) retrasan el crecimiento de las prolongaciones neuronales (neuritas), hacen que los componentes necesarios para formar sinapsis lleguen mal repartidos por el axón, y reducen el número final de sinapsis.
• La variante hiperactiva (R350G), sorprendentemente, no impide que la neurona crezca con normalidad. El problema aparece después: las vesículas sinápticas se mueven de forma errática y descontrolada por el axón, como si el motor no respondiera bien a las señales que le indican dónde debe entregar su carga.
• Al medir la actividad eléctrica de las neuronas con electrodos (multi-electrode arrays), las variantes de pérdida de función mostraron una maduración sináptica retrasada — las conexiones tardan más en formarse y funcionar con normalidad.
• La variante hiperactiva, en cambio, mostró una maduración acelerada de la actividad neuronal, con signos de posible excitotoxicidad — es decir, una sobreactivación de las neuronas que puede llegar a ser dañina para ellas mismas.

Por qué es relevante para la comunidad KIF1A

Este estudio refuerza, ahora con neuronas humanas y en un mismo experimento controlado, una idea que ya habíamos visto emerger en otros modelos (como el estudio en Drosophila que comentamos hace poco): las mutaciones de «poca función» y las de «demasiada función» en KIF1A no son solo dos grados de un mismo problema, sino dos caminos biológicos distintos que llegan a un resultado similar —sinapsis dañadas— por mecanismos diferentes.

Esto tiene una implicación práctica importante: un mismo tratamiento probablemente no sirva para todas las variantes de KIF1A. Una terapia pensada para «reforzar» una proteína que falla (como ocurre con la pérdida de función) podría no ser adecuada —o incluso ser contraproducente— para una variante hiperactiva donde el problema es, precisamente, un exceso de actividad y posible excitotoxicidad. Esta distinción refuerza la lógica detrás de enfoques como los oligonucleótidos antisentido (ASO), que buscan corregir el problema en su origen molecular específico, en lugar de aplicar una solución única para todas las variantes.

Limitaciones a tener en cuenta

• Es un preprint: todavía no ha pasado por la revisión por pares de una revista científica, por lo que sus conclusiones deben tomarse con la debida prudencia hasta su publicación definitiva.
• Es un modelo de neuronas en cultivo (aunque humanas), no un estudio en pacientes ni en un cerebro completo, por lo que traducir estos hallazgos a la clínica requerirá más trabajo.
• El estudio se centra en tres variantes concretas; el amplísimo abanico de mutaciones de KIF1A implica que estos patrones, aunque probablemente generalizables, no cubren todos los casos.

En resumen, este trabajo:

• Confirma, en neuronas humanas, que las variantes de pérdida y de ganancia de función de KIF1A dañan las sinapsis por mecanismos distintos.
• Aporta el primer indicio de posible excitotoxicidad asociada a variantes hiperactivas de KIF1A.
• Refuerza la necesidad de que los futuros tratamientos se diseñen según el tipo concreto de variante de cada paciente, y no como una solución única para todo el espectro de KAND.

*Este artículo ha sido elaborado con ayuda de inteligencia artificial a partir de una publicación científica original; aunque se ha revisado con cuidado, puede contener imprecisiones, por lo que recomendamos consultar siempre con un profesional médico antes de tomar cualquier decisión relacionada con el tratamiento o cuidado de una persona con KAND.