La edición genética y KIF1A

El conjunto de enfermedades que representamos en la Asociación KIF1A España están producidas por mutaciones patogénicas en el gen KIF1A. Las mutaciones patogénicas son cambios dentro del gen que provocan que este no cumpla su función correctamente, afectando en mayor o menor medida a la salud.

En concreto, el gen KIF1A codifica, es decir, da las instrucciones para la creación de una proteína, denominada proteína KIF1A, que cumple una función esencial en el transporte de diversos elementos fundamentales para la salud de las neuronas.

Para hacernos una idea más sencilla podemos pensar en el ejemplo de un camión, que sería la proteína KIF1A. Esta tiene que desplazar diferentes tipos de cargamentos esenciales a distintos destinos a lo largo de cada neurona. Y no sólo eso, además debe realizar las distintas entregas en un plazo de tiempo determinado.

Si la proteína KIF1A es incapaz de transportar esas cargas, lo hace mal o lo entrega fuera de plazo, la neurona se debilita y su funcionamiento se ve afectado. En un momento dado incluso puede acabar muriendo. Es lo que conocemos como neurodegeneración.

Las instrucciones para construir ese “camión” que es la proteína KIF1A están dentro del gen KIF1A. Si las instrucciones no son correctas porque hay un error, el camión (la proteína KIF1A) estará mal fabricado y no hará bien su trabajo. Y eso es lo que ocurre en las enfermedades por mutaciones en el gen KIF1A.

El ser humano tiene aproximadamente unos 20.000-25.000 genes. Cada gen podríamos compararlo con una frase que indica cómo debe ser algo en el cuerpo humano. Por ejemplo, “los ojos serán marrones”.

Pero las frases están compuestas por letras y es fundamental que todas estén presentes, que todas sean correctas y que todas estén en orden. De lo contrario podrían surgir problemas. Y en las enfermedades por mutaciones en el gen KIF1A pasa eso, que alguna letra presenta cambios y la frase no se puede leer bien. Es entonces cuando todo se complica y aparece una enfermedad genética.

Por tanto, a la hora de buscar un tratamiento para las enfermedades en el gen KIF1A, uno de los objetivos que se plantean los investigadores es muy directo: cambiar la letra incorrecta por la letra que debería aparecer en el gen sano, consiguiendo tener una copia normal del gen. En definitiva, que la frase sea correcta, que el gen KIF1A codifique una proteína KIF1A sana y funcional, capaz de transportar las diferentes cargas de manera eficaz en tiempo y forma y que la neurona funcione bien. Y lo que es fundamental: que la neurona no degenere y muera.

“Arreglando la letra”

¿Cómo cambiar la letra?. Aquí aparece CRISPR. Es una técnica de edición genética que permite editar las letras mutadas y cambiarlas por las correctas mediante un proceso que consiste en “cortar y pegar” trozos del gen.

Idealmente, si lográramos arreglar esas mutaciones obtendríamos un gen “normal” y un funcionamiento correcto de este. Son muchos los ensayos en laboratorio con modelos animales que muestran mejoras en diversas enfermedades genéticas. Incluso ya hay ensayos en humanos con resultados prometedores.

En el caso de las mutaciones en el gen KIF1A, CRISPR es una técnica en la que tenemos depositadas muchas esperanzas por diversas razones.

En primer lugar, porque desgraciadamente el tamaño del gen KIF1A es demasiado grande para las técnicas de reemplazo de gen completo existentes a día de hoy. Nos referimos a terapias genéticas donde un vector viral introduce una copia sana completa del gen sustituyendo a la copia mutada. Es una dificultad “logística” añadida que afrontamos en esta enfermedad y que compartimos con otras patologías raras como la enfermedad de Duchenne. Afortunadamente, CRISPR nos permite editar únicamente la letra mutada, sin tener que introducir el gen completo.

En segundo lugar porque, en teoría, al corregir la “letra” mutada conseguiremos un gen normal y es esperable que este comience a producir una proteína sana, capaz de hacer bien su trabajo. Y podría darse una mejora en la función neuronal o al menos que esta ya no degenere.

Esperanzas y desafíos

Dicho esto, hay numerosas salvedades que hacer. El proceso neurodegenerativo que padecen las personas afectadas por mutaciones en el gen KIF1A produce un daño que no sabemos en qué medida es definitivo. Es lo que podríamos llamar “daño adquirido”. Aunque arregláramos el gen y comenzara a fabricar proteínas KIF1A sanas, muy probablemente no podría darse lo que entendemos por una curación completa, es decir, una remisión completa de los síntomas.

Ahora bien, siempre hay hueco a la esperanza y sabemos la plasticidad que tiene el cerebro. Lo podemos observar en casos de accidentes cerebrovasculares, entre otros, donde las neuronas reorganizan las conexiones y los afectados pueden recuperar en mayor o menor medida capacidades cognitivas y motoras.

Del mismo modo, si al menos con esta técnica se lograra detener la neurodegeneración, ganaríamos algo fundamental: tiempo. El tiempo es esencial para poder beneficiarnos de los futuros avances científicos que seguro llegarán.

Otro inconveniente de la tecnología CRISPR es que todavía precisa de muchas mejoras. A menudo ocasiona en laboratorio efectos secundarios no deseados, como cambios genéticos fuera del objetivo (off target) que podrían ser muy graves para la salud. Se está trabajando de manera muy intensa en reducir estos efectos secundarios y el futuro es muy prometedor.

Un tercer obstáculo a día de hoy sería conseguir hacer llegar esta técnica al cerebro humano de manera eficaz y con bajo riesgo. En este órgano es donde se localiza el problema principal de las enfermedades de KIF1A. Es una auténtica fortaleza protegida por la barrera hematoencefálica, la cual dificulta el acceso de numerosos medicamentos al cerebro. Somos optimistas y confiamos que pronto este problema será superado.

Finalmente, debemos mencionar en este artículo la que podría ser la tecnología de edición genética con más potencial, la edición de bases o “base editing”, desarrollada por el Dr. David Liu, investigador de la Universidad de Harvard y del MIT, una de las mentes científicas más brillantes a nivel mundial.

A diferencia de la tecnología convencional CRISPR-Cas9 de edición genética, el editor de bases no “corta y pega” trozos de gen, sino que es capaz de cambiar una letra (que se denomina base) sin cortar el ADN, mediante cambios químicos, con los beneficios que esto tiene en términos de seguridad. Incluso existe una versión desarrollada por el propio Dr. Liu denominada como “Prime Editing” o “Edición de calidad”.

La edición de bases ha conseguido un éxito rotundo recientemente. La compañía biotecnológica Verve Therapeutics anunció en mayo de 2022 que en un ensayo clínico con primates no humanos había logrado reducir de manera muy significativa los niveles de colesterol en sangre mediante edición genética de bases, lo que sería muy importante para pacientes afectados por hipercolesterolemia familiar. Ahora deberá demostrar su eficacia en humanos, un paso crucial.

Así, podemos concluir que la edición genética es una de las terapias más prometedoras para curar o al menos ir a la raíz de las enfermedades derivadas de las mutaciones en el gen KIF1A.

Nos permitirá en un futuro reparar el problema genético con el que nuestros hijos e hijas han nacido, esa letra dentro de 6.000 millones de letras que tanto les condiciona la vida. Sabemos que es una técnica que está en sus albores, comenzando a dar frutos y todavía presenta muchas incertidumbres, pero sin duda el futuro de KIF1A pasa por la edición genética a largo plazo.