Teníamos muchas ganas de poner en marcha este apartado.

En menos de una década, la comunidad científica que investiga las mutaciones en el gen KIF1A ha logrado una serie de avances que han culminado con el primer tratamiento experimental destinado a corregir el curso de la enfermedad.

Hasta el año 2022 las opciones terapéuticas se dirigían únicamente a intentar aliviar o tratar los diferentes síntomas del KAND. Hablamos de medicamentos para controlar la epilepsia, mejorar la espasticidad, etc. Sin embargo a finales de 2022 se puso en marcha un tratamiento experimental para un sólo paciente y dirigido específicamente al gen KIF1A cuyos resultados formaron parte de una comunicación científica en agosto de 2024 disponible en el siguiente enlace:

Antisense oligonucleotide therapy in an individual with KIF1A-associated neurological disorder (Nature Medicine, 9/8/2024)

¿En qué consiste este tratamiento experimental?

La terapia supone la administración por vía intratecal, es decir, a través de una inyección en la médula espinal cada varias semanas o meses, de un oligonucleótido antisentido (ASO por sus siglas en inglés). Sería, en caso de mostrar beneficios, una terapia de por vida, que se tendría que proporcionar en intervalos regulares de tiempo. No sería un tratamiento curativo, ya que existe un daño establecido, por lo que la intención del medicamento sería ralentizar la progresión de la enfermedad y, en el mejor de los casos, detener la neurodegeneración y mejorar las funciones cognitivas/motoras del paciente.

¿Qué es un oligonucleótido antisentido (ASO)?

Son moléculas que permiten silenciar un gen que tenga una mutación patogénica (en este caso la copia del gen KIF1A mutado), consiguiendo que esta no pueda producir las proteínas KIF1A en mal estado que provocan los síntomas del KAND.

Silenciada la copia mutada del gen KIF1A, sólo la copia restante sana del gen KIF1A produciría proteína KIF1A normal. Y aunque esto provocara que sólo se generara el 50% del total de proteína KIF1A que un ser humano puede crear con las dos copias del gen sanas, al no haber proteínas mutadas (dañinas), teóricamente la función neuronal se vería mejorada y con ello los síntomas de la enfermedad.

Por tanto, silenciar la copia mutada del gen para mejorar los síntomas del KAND es el paradigma del tratamiento experimental.

¿Cómo se desarrolló este tratamiento experimental?

Fue un tratamiento experimental diseñado por una organización científica sin ánimo de lucro de Estados Unidos, la Fundación n-Lorem, únicamente para una persona con una mutación concreta en el gen KIF1A: una niña de 9 años residente en Nueva York que presentaba retraso global en el desarrollo, epilepsia refractaria a tratamiento farmacológico, espasticidad en los miembros inferiores y una dolorosa neuropatía periférica. Además, su caminar estaba seriamente afectado, con frecuentes caídas y fracturas de huesos, requiriendo una silla de ruedas para su movilidad segura.

Esta paciente presentaba una mutación en uno de sus genes KIF1A, concretamente en la posición p.Pro305Leu.

El fármaco experimental se denominó nL-KIF1-001. La primera dosis se administró en noviembre de 2022 y se hizo un estudio de 9 meses, aunque la paciente todavía sigue recibiendo el tratamiento en la actualidad.

¿Qué resultados ha dado hasta ahora?

El ASO fue bien tolerado por la paciente durante los 9 meses de tratamiento estudiados. En la mayoría de los parámetros estudiados se observó una mejora, como la severidad de las crisis epilépticas, el número de caídas y la calidad de vida en general. No hubo grandes cambios en la capacidad de distancia recorrida, pero la mejora en la marcha permitió que las caídas disminuyeran. El rendimiento intelectual fue estable y no empeoró.

Los padres informaron también de una mejora en las relaciones sociales de la paciente, con una mayor conciencia de las situaciones, fluidez verbal y habilidad para interactuar en actividades en grupo.

En la última evaluación del estudio, persistieron los dolores en los pies, la dificultad para caminar, reflujo gastroesofágico y control del carácter (rabietas).

Es importante destacar que este tratamiento no mejora los síntomas visuales debido a la ruta de administración, lo que representa un desafío al ser la atrofia del nervio óptico una de las principales preocupaciones de la enfermedad.

¿Cuál es la situación actual respecto a este tratamiento?

Los prometedores resultados del estudio han llevado a que este medicamento se ponga a disposición de otros pacientes que cumplan con unas determinadas características.

Este ASO se diseñó para silenciar la copia mutada del gen KIF1A utilizando como guía unos rasgos característicos denominados polimorfismos. El medicamento localizaba el polimorfismo en el gen y actuaba, silenciando el gen mutado e impidiendo que este produjera proteínas defectuosas.

Por tanto, no es un medicamento diseñado para una variante concreta, sino para un rasgo concreto del gen KIF1A de un paciente, que podría estar presente en los genes mutados de otros afectados independientemente de la localización concreta de la mutación.

Es decir, el ASO no está hecho para la mutación p.Pro305Leu, sino para un rasgo del gen mutado.

Esto llevó al Chung Lab del Boston Children’s Hospital al estudio de las distintas muestras de ADN de todos los pacientes que habían donado sangre para el Estudio de Historia Natural KIF1A, con la finalidad de detectar casos donde también pudiera aparecer el polimorfismo objeto del medicamento.

La buena noticia fue que más de una docena de pacientes presentaron este polimorfismo, por lo que podían ser potenciales candidatos al tratamiento.

En mayo de 2024, se administró el medicamento a una segunda paciente con KIF1A. Su familia compartió la evolución de este caso en la web de la Fundación KIF1A.ORG: KAND Trials and Treatments.

¿Es difícil acceder a este tratamiento experimental?

Sí. Es muy complicado en la actualidad, sobre todo para personas que vivan fuera de EE. UU.

Se trata de un medicamento de uso compasivo producido por la Fundación n-Lorem, la cual recibe candidaturas de pacientes por parte de los médicos que los tratan.

Estas solicitudes de tratamiento son estudiadas una a una por un comité de la fundación y, si son aprobadas, se inicia el estudio de eficacia y posterior producción del medicamento. Aunque el medicamento se produce de manera gratuita y de por vida, los costes hospitalarios no están incluidos (siendo muy elevados en EE. UU.).

A pesar de estas dificultades, hemos detectado un creciente interés por parte de la Fundación n-Lorem para localizar posibles candidatos al medicamento, también fuera de EE.UU.

¿Cómo saber si mi familiar con KIF1A es un potencial candidato al ASO de n-Lorem?

La única manera de saberlo es entrando a formar parte del Estudio de Historia Natural KIF1A, ya que esto hace posible enviar muestras de ADN al Boston Children’s Hospital. Recibidas las muestras, en el Chung Lab evalúan si el caso presenta el polimorfismo que usa la medicación para silenciar el gen. Si es así, se recibe un correo confirmando que el paciente es elegible.

Para mostrar el interés en formar parte del Estudio de Historia Natural KIF1A hay que enviar un correo al Boston Children’s Hospital: ASCENDstudy@childrens.harvard.edu

¿Existen otros posibles tratamientos en camino?

Sí. Las posibilidades terapéuticas no se acaban con el ASO. Se está trabajando en otras líneas como son la edición genética y el reposicionamiento de fármacos.

Destaca el Murdoch Children’s Research Institute de Australia, que lidera el principal proyecto investigador sobre KIF1A a nivel mundial. Puedes saber más sobre su programa para KIF1A aquí: https://www.mcri.edu.au/research/projects/kif1a-associated-neurological-disorder-kand-research-program

También está activo el Programa de Aceleración de Tratamientos (Treatment Accelerator Program o TAP por sus siglas en inglés) de la Fundación KIF1A.ORG, que es un modelo de investigación destinado a descubrir terapias que aborden con eficacia los principales síntomas del KAND. El siguiente paso es probar estos potenciales tratamientos con neuronas mutadas, estudiando mejoras medibles en un modelo diseñado específicamente para la Fundación KIF1A.ORG.